Министр иностранных дел Вячеслав Молотов 22 июня 1941 года выступил с обращением, в котором сообщил о начале войны. Жители Ставрополя тяжело восприняли эту новость, но уже за первые две недели 624 человека отправились добровольцами на фронт.
С первых дней войны предприятия города начали выпускать вооружение для армии. В августе 41-го завод «Красный металлист» выпустил 30 тысяч мин, горместпромкомбинат организовал изготовление ножен и ручек для клинков, кожевенный завод перешел на выработку жесткой кожи и юфти для армейской обуви и кавалерийских седел.
В городе организовали два госпиталя на 1200 и 300 коек, которые расположились в зооветинституте и 6 школе. Также увеличилась подготовка рабочих кадров, потому что мужчины ушли на фронт, а женщинам и детям было необходимо их заменить.
Осенью 1941 построили 533 километра оборонительных сооружений, но через год фашистским захватчикам удалось оккупировать город. Жители пытались оказывать сопротивление новой власти и саботировали приказы немцев. Войскам Закавказского фронта удалось освободить Ставрополь 21 января 1943 года.
За время оккупации было уничтожено много строений и предприятий, но за месяц горожанам удалось восстановить некоторые из них. Основные усилия были направлены на ремонт заводов и железнодорожного транспорта, а также на радиоузел и телефонную станцию.
После освобождения краевой столицы город помогал фронтовикам. Отправляли посылки с валенками, шерстяными носками, продуктами и многим другим. Фонд обороны ставропольцы пополнили на 513 миллионов и 700 тысяч рублей.
